Конец цивилизации инков и ее окончательная правящая власть пришли с испанским захватом мятежной крепости Инка в Вилкабамбе и казнью последнего из инковских правителей Тупака Амару в 1572 году. Завоевание империи инков испанцами началось 40 лет назад с исполнением суверенного императора инки Атауальпы конкистадором Франсиско Писарро в 1532 году. Испанцы установили марионеточное правительство инков, чтобы помочь им контролировать свою вновь приобретенную территорию, но восстание началось в 1536 году и продолжалось до 1572 захват и увольнение Вилкабамбы испанским вице-королем Перу, Франсиско Толедо.
Испанское завоевание империи инков принесло катастрофические долгосрочные результаты коренным народам региона. Коренное население в районах, которые ранее были частью империи инков, понесли снижение, которое обычно оценивается примерно в 50 процентов. Колониальное правило привело к эксплуатации, принудительному труду, культурным потерям и принудительным переселениям.
Большая часть смертей коренных народов произошла от европейских инфекционных заболеваний, которые бессознательно привезли с собой испанские конкистадоры и колонисты. Отсутствие приобретенного иммунитета к европейским болезням, таким как корь и оспа, коренные народы понесли больше смертельных исходов в результате недавно введенных болезней, чем из вооруженных конфликтов, последовавших за прибытием конкистадоров. В исследовании 1981 года было показано, что к 1591 году коллективные волны эпидемий, возможно, сократили коренное население в регионе Анд на целых 93 процента, начиная с момента первого контакта с европейцами.